Psykedeliske stoffer påvirker serotoninsystemet. Derfor er det vigtigt at spørge til antidepressiva, stemningsstabiliserende medicin, ADHD-medicin, antipsykotika, benzodiazepiner, tramadol og andre lægemidler.

SSRI og SNRI kan hos nogle dæmpe virkningen af klassiske psykedeliske stoffer. Det kan få brugere til at øge mængden, hvilket kan øge risikoen for uforudsigelige reaktioner. Kombination med MDMA eller Ayahuasca kan være risikabel, især på grund af serotonerg belastning.

Lithium nævnes ofte som en særlig risikabel kombination med psykedeliske stoffer, blandt andet på grund af rapporter om kramper. Benzodiazepiner kan dæmpe angst og bruges nogle gange akut ved ubehagelige psykedeliske oplevelser, men blandingsbrug kan også ændre den psykedeliske oplevelse markant.

Fagprofessionelle bør ikke anbefale, at personen selv pauser eller stopper medicin for at kunne bruge psykedeliske stoffer. Eventuelle ændringer i medicin bør kun ske i samarbejde med ordinerende læge eller psykiater. Forskning viser dog at man som fagprofessionel skal være ret tydelig i sin udmelding, da flere brugere tolker lægens nysgerrighed eller ikke-dømmende spørgsmål som et udtryk for accept eller sikkerhed.