En del brugere lægger vægt på, om et stof er naturligt eller syntetisk. Psilocybin findes i svampe, meskalin findes i kaktusser, og DMT findes i forskellige planter, mens fx LSD er syntetisk fremstillet. Det betyder dog ikke, at de naturlige stoffer automatisk er mildere eller sikrere.

Rent farmakologisk er det ikke stoffets oprindelse i sig selv, der afgør virkningen, men dets kemiske sammensætning, dosis, indtagelsesmåde, ’set og setting’ samt den enkelte persons følsomhed. Naturprodukter kan desuden variere betydeligt i styrke, fordi indholdet af aktivt stof ikke er standardiseret.

Syntetiske stoffer kan i kliniske forskningssammenhænge doseres meget præcist, men illegale syntetiske stoffer kan være forurenede, fejlmærkede eller væsentligt stærkere end forventet. Den faglige pointe er derfor at spørge konkret til stof, dosis, kontekst og risikofaktorer frem for at antage, at naturligt betyder sikkert og syntetisk betyder farligt.